Né à Brooklyn (New York) le 21 août 1961 dans une famille d'immigrés porto-ricains, David Morales commence son initiation musicale à 14 ans, âge où il quitte l'école pour tout apprendre de la naissance du mouvement house en collectionnant les disques.
Cuisinier le jour et DJ la nuit au Loft Club, lieu aussi mythique que le Paradise Garage, il se fait peu à peu une réputation à la fin des années 1970, soutenu par Larry Levan.
A l'âge de 21 ans, il est invité à jouer au Paradise Garage pour la première fois, le Sound Factory fera également appel à ses services par la suite.
En 1985 à New York, il est l'un des premiers DJs à s'être connecté aux sons de Chicago et à jouer de la house. Quatre ans plus tard, il est invité pour jouer à Londres et retourne aux Etats-Unis avec une approche nouvelle, où la dance et la house se confondent et où il n'y a pas de réelle notion d'underground. Pour Morales, à son retour à New York, la house peut devenir un mouvement complètement populaire.
En 1990, il entame la fameuse série de remixes (appelés Red Zone pour Pet Shop Boys, Gloria Estefan...) qui débouche sur une spectaculaire carrière de maître à remixer. Aretha Franklin, Tina Turner, Annie Lennox, Michael et Janet Jackson, Whitney Houston, Seal, Jamiroquai... autant de noms prestigieux qui vont faire de Morales le remixeur le mieux payé des années 1990.
Un premier album autoproduit sort en 1993, The Program, sous le nom de David Morales & The Bad Yard Club.
Son rôle s'étend aussi à la production avec des albums pour les voix de Robert Owens ou CeCe Penniston. Il a notamment écrit et produit le Fantasy de Mariah Carey en 1996. En dehors de son implication pour le travail des autres, il a à son actif quelques belles productions, notamment le latin « The Boss » en 1994, ou le classique « Philadelphia » en 1995.
Son deuxième album sort sous son propre label, Definity Records. Intitulé Moment of My Life (1997), il sera suivi de Ministry of Sound (1998), puis de diverses compilations de ses remixes : Mix the Vibe en 2003, les deux volumes Worlds Collide de 2004.
Il remporte, en 1998, le Grammy du remixeur de l'année. Il ouvre son propre club à Montréal, le Stereo, lieu maintenant incontournable de la scène house mondiale.